Dr. med. Dennis Christoph Harrer, Universitätsklinikum Regensburg
Die Mehrzahl der mit Chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen behandelten Patienten kann nicht geheilt werden. Lösliches SLAMF6 konnte bei tumorspezifischen CD8-T-Zellen den aktivierungsbedingten Zelltod reduzieren, die Funktionalität erhöhen und die Langlebigkeit verlängern. In einem früheren Datensatz haben wir die Erzeugung von CAR-T-Zellen optimiert, die ein vordefiniertes Molekül ausschütten. In dem aktuellen Projekt wollen wir auf dieser Plattform aufbauen, um CEA-spezifische CAR-T-Zellen zu generieren, die lösliches SLAMF6 als kostimulatorisches Molekül freisetzen, um so die Funktionalität von CAR-T-Zellen noch weiter zu steigern. Für die Testung dieser Hypothese soll zunächst der Einfluss von löslichem SLAMF6 auf die grundlegende Funktionalität von CAR-T-Zellen untersucht werden. Als nächstes wird in einem in-vitro- „Stresstest“-System, das auf wiederholter Stimulation mit Pankreaskarzinomzellen basiert, getestet, ob CAR-T-Zellen durch die Freisetzung von löslichem SLAMF6 eine bessere Funktionalität aufweisen als herkömmliche CAR-T-Zellkonstrukte. Zusätzlich werden wir phänotypische Veränderungen aufzeichnen, die durch die SLAMF6-Freisetzung während der Restimulationsrunden hervorgerufen werden. Abschließend soll das Konzept der Steigerung der Funktionalität von CAR-T-Zellen durch die Freisetzung von löslichem SLAMF6 mit einem zweiten CART- Zellkonstrukt, das gegen das Melanom Antigen CSPG4 gerichtet ist, validiert werden. CAR-T Zellen mit synthetischer Freisetzung von löslichem SLAMF6 könnten eine bisher unerforschte Strategie darstellen, um die Potenz der CAR-T-Zelltherapie entscheidend zu steigern.