R/R ALL

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen. Eine ungelöste Herausforderung bleibt die rezidivierte/refraktäre ALL (r/rALL). Derzeit gibt es keine Standardbehandlung für r/rALL, und neue Ansätze sind dringend erforderlich. Daher ist der Aufbau einer Überbrückungstherapie und die Analyse der ALL-Immuninteraktion als Biomarker für das Ansprechen Gegenstand dieser Studie.

Konzept

Ausgangslage
Trotz signifikanter Verbesserungen in der Behandlung der ALL, bleiben r/rALL eine ungelöste therapeutische Herausforderung. Die CAR-T-Zell-Therapie und/oder eine zweite HSCT können eine langfristige Heilung ermöglichen, erfordern jedoch eine anfängliche Überbrückungstherapie. Diese Überbrückungstherapie umfasst eine Vielzahl von Ansätzen in verschiedenen Zentren und ist derzeit häufig ein Ansatz, der auf individuellem Ausprobieren und nicht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruht. Die jahrzehntelange Entwicklung der ALL-Erstlinientherapie hat jedoch gezeigt, wie erfolgreich ein gemeinsamer Aufbau von Behandlungsprotokollen sein kann. Um die Überbrückungstherapie zu standardisieren, wollen wir die Kräfte von sechs bayerischen Zentren für pädiatrische Hämatologie zusammen mit sechs Zentren für Erwachsenenhämatologie bündeln, um einen einheitlichen Behandlungsansatz für r/rALL zu entwickeln.

Handlungsfelder
Die Remissionsinduktion und die Überbrückungstherapie stellen bei diesen stark vorbehandelten Patienten nach wie vor eine Herausforderung dar, wenn es darum geht, das Risiko von Toxizität und Wirksamkeit abzuwägen. Ziel der Überbrückungstherapie ist es, die Leukämiebelastung zu reduzieren und den Patienten in einem stabilen klinischen Zustand zu halten, ohne hochgradige Toxizitäten zu verursachen. In dieser Studiengruppe soll der aktuelle Stand der Überbrückungstherapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/rALL in Richtung eines gemeinsamen Protokolls weiterentwickeln, das in einer klinischen Studie evaluiert wird. Innerhalb von 18 Monaten wird die Studiengruppe r/rALL einen Leitfaden für eine multimodale Überbrückungstherapie vor einer CAR-T-Zell-Behandlung oder einer zweiten HSCT bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierter / refraktärer ALL auf der Grundlage vorhandener retrospektiver Daten entwickeln. Darüber hinaus soll ein prospektives Register für Kinder und junge Erwachsene mit r/rALL in Bayern und darüber hinaus eingerichtet werden. Die Analyse von Biomarkern für das spätere Ansprechen auf Immuntherapieansätze und die Generierung neuer mechanistischer Hypothesen mit Fokus auf die Leukämie-Immun-Interaktion ist ebenfalls geplant. Mit den gewonnenen Daten kann dann eine zukünftige klinische Studie nach GCP vorbereitet und definiert werden und Strukturen für die Studiendurchführung aufgebaut werden.

Meilensteine

Innerhalb der nächsten 18 Monate werden die folgenden Aktivitäten und Projektmaßnahmen von der Studiengruppe r/rALL verfolgt:

Phase 1: Aufbau von bayernweiten Vernetzungsstrukturen zwischen allen sechs pädiatrischen und erwachsenen Hämatologiezentren mit vierteljährlichen videobasierten Treffen, um die derzeit hypervariablen und inkonsistenten Behandlungsansatz in Richtung eines zukünftigen gemeinsamen klinischen Protokolls zu straffen. Zur Vernetzung gehört auch ein klinisches Ad-hoc-Gremium, das ein zentrenübergreifendes Forum für die Diskussion von Einzelfällen bietet (bis Ende 2022).

Phase 2: Die laufende retrospektive Analyse von Überbrückungstherapien wird ausgewertet, um den Status quo für r/rALL zu dokumentieren (bis Ende 2022).

Phase 3: Verfassen und Veröffentlichen eines Leitfadens für die Überbrückungstherapie bei r/rALL als Konsensuspapier mit Expertenmeinung. (Einreichung bis 06/2023).

Phase 4: Aufbau eines prospektiven Registers mit BZKF-weiter Software und e-CRF (bis 06/2023).

Phase 5: Die Vorbereitung einer gemeinsamen klinischen GCP-Studie erfordert eine wissenschaftliche Beratung (BfArM), die Vorbereitung der Genehmigung durch die Ethikkommission, die Auswahl eines CRO, die Erstellung eines klinischen Studienprotokolls, IB und IMPD (bis Ende 2023).

Phase 6: Basierend auf den Bemühungen des BZKF um gemeinsame Studienverträge, Datenschutz, Datenbanken und Biobanken werden wir Blut- und Knochenmarksproben von Kindern und jungen Erwachsenen mit von Kindern und jungen Erwachsenen mit r/rALL kryokonservieren, um Biomarker-Analysen durchzuführen und zukünftige Hypothesen im Sinne einer Rückübersetzung in begleitende Forschungsprojekte..

Phase 7: Aufbau von Aktivitäten für innovative lokale Teilprojekte, einschließlich Toxizitätsmanagement und Projekte, die aus den in den Phasen 2 und 6 gesammelten Daten abgeleitet werden.

Langfristige Ziele

» Weiterentwicklung des aktuellen Stands der Überbrückungstherapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/rALL in Richtung eines gemeinsamen Protokolls, das in einer klinischen Studie evaluiert wird
» Etablierung des Netzwerks und Förderung der weiteren Zusammenarbeit
» Definition und Veröffentlichung von Therapieleitlinien
» Vorbereitung und Definition zukünftiger klinischer Studie und Aufbau von Strukturen für deren Durchführung

Status Quo (September 2023):

BZKF Study group RRALL

Referenzen:

1. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al. Journal of clinical oncology. 2012; 30: 1663-1669.
2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. Lancet 2015; 385: 517-528.
3. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. The New England journal of medicine 2014; 371: 1507-1517.