Dr. Dr. med. Sebastian Johannes Schober, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
CAR-T-Zelltherapien stellen neuartige gentherapeutische Verfahren dar, die eine gezielte Erkennung und Vernichtung von Tumorzellen durch Immunzellen mittels eines chimärer Antigenrezeptors (CAR) ermöglichen. Bei der Behandlung von Leukämien sind solche CAR-T-Zelltherapien teilweise schon klinische Praxis. Aber bei der Behandlung von soliden Tumoren, wie den Sarkomen des Kindes- und jungen Erwachsenenalters, zeigen diese Zelltherapeutika bisher noch nicht den gewünschten klinischen Effekt.
Mögliche Erklärungen hierfür sind: eine T-Zell-feindliche Mikro-Umgebung im Tumor, physikalische Barrieren und andere zelluläre und lösliche immunsuppressive Faktoren in der Zirkulation.
Um diese Limitationen zu überwinden, erweitern wir das Therapiekonzept um ein etabliertes onkolytisches Adenovirus (XVir-N-31). Letzterem werden genau die Eigenschaften zugeschrieben, welche benötigt werden, um erfolgreiche T-Zelltherapien in soliden Tumoren zu ermöglichen. Neben der direkten, Tumor-auflösenden Eigenschaft des Virus aktiviert es sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem: Virusbefallene Tumorzellen werden besser gefressen und Tumor- und Viruskomponenten werden den Zellen des erworbenen Immunsystems so präsentiert, dass neue spezifische Immunantworten generiert werden und bereits vorbestehende besser aufrechterhalten werden können.
Dieses Forschungsprojekt hat zum Ziel, zwei bereits etablierte immuntherapeutische Konzepte bestmöglich zu kombinieren und Daten zu generieren, die die Initiierung einer zeitnahen klinischen Phase-I/-II-Testung ermöglichen. Hierfür wird das onkolytische Adenovirus XVir-N-31 zusammen mit drei etablierten CAR-Konstrukten getestet. Entsprechende CAR-Konstrukte, die essenzielle Tumormerkmale auf Sarkomzellen erkennen (B7H3, HER2, EphA2), werden mittels der Genschere CRISPR/Cas9 so in das Genom der T-Zellen eingebracht, dass diese möglichst physiologisch aktiviert werden (unter dem TRAC-Lokus) und ihre Wirkung bestmöglich entfalten.
Das vielversprechendste Kombinations-Paar wird dann in einem geeigneten Mausmodell getestet und die Anzahl an benötigten Applikationen von Virus und CAR-T-Zellen ermittelt. Weiterhin werden Wirk-und eventuelle Resistenzmechanismen untersucht.
Gewonnene Erkenntnisse sollen ein erster Ausgangspunkt sein für: (1) frühe klinische Testung und (2) Weiterentwicklungen von zusätzlichen Kombinationen mit zielgerichteter Molekulartherapie (z.B. CDK4/6-Inhibition) zur Steigerung des therapeutischen Effektes (weitere Antragstellungen geplant).