Proof-of-Concept-Plattform für die translationale Krebsforschung
Präklinische Modelle
Sowohl die Pathogenese als auch die Therapie von Tumoren und die Entwicklung von Resistenzen werden durch multiple Faktoren beeinflusst. Hierzu gehören organspezifische Unterschiede, variable onkogene Mutationen, das Tumormikro- und makromilieu sowie die Interaktion mit dem Immunsystem. Die fehlende oder eingeschränkte Berücksichtigung dieser Abhängigkeiten in Krankheitsmodellen begrenzt die Übertragbarkeit von Forschungsergebnissen aus Modellsystemen (z.B. Zelllinien) in die klinische Realität. Verfügbarkeit und Qualität von präklinischen Modellen ist für alle Aspekte der Translation entscheidend, von der Entdeckung neuer therapeutischer Zielstrukturen, deren Validierung, der präklinischen Testung bis hin zur Modellierung von Resistenzmechanismen.
Das Potenzial des BZKF-Leuchtturms „präklinische Modelle“ besteht darin, grundlegende Strukturen zu schaffen, die die Bereitstellung, Anwendung und Weiterentwicklung hochwertiger präklinischer Modelle für die translationale Onkologie im BZKF erleichtern.
Eines der Hauptziele des Leuchtturms ist der Aufbau organspezifischer Organoid (sog. 3D-Modelle) Units. Diese zentralen Einheiten werden es den Forschenden im BZKF-Netzwerk ermöglichen, präklinische Modelle in einer bisher nicht gekannten Detailtreue zu entwickeln und zu testen. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werden dazu beitragen, die Lücke zwischen der (präklinischen) Grundlagenwissenschaft und der frühen klinischen Anwendung zu verkleinern.
An allen Standorten des BZKF sind zum einen erfolgreiche grundlagenwissenschaftliche Arbeitsgruppen im Feld der Tumorforschung, zum anderen (frühe) klinische Studieneinheiten für Tumortherapiestudien etabliert. Aktuell besteht aber eine Lücke zwischen diesen Strukturen. Speziell fehlt es im Rahmen der „forward translation“ an einer unkomplizierten und unbürokratischen Verfügbarkeit von präklinischen Modellen, um grundlagenwissenschaftlich erhaltene Erkentnisse auf ihre prinzipielle klinische Anwendbarkeit hin zu überprüfen.
Hierdurch wird
- die Lücke zwischen (präklinischer) Grundlagenwissenschaft und früher klinischer Anwendung verkleinert,
- eine strukturierte Basis zum Austausch präklinischer Modelle im BZKF gelegt und
- die zeitliche Dauer für die Durchführung von proof-of-concept Studien verkürzt.
In der organspezifischen Organoid unit werden Organoide und relevante Informationen häufiger Tumorentitäten gesammelt. Dazu gehören molekulare und klinische Daten, die regelmäßig aktualisiert werden.
Die Präklinische Tierversuchsunit soll eine administrative und wissenschaftliche Anlaufstelle für die Konzeption von Tierversuchsanträgen werden. Dazu unterstützt die Unit den Wissenschaftlern und liefert informative Vorlagen in Abstimmung mit den Genehmigungsbehörden.
Die Target-Validierungsunit etabliert Auxin-Mausmodelle als neues präklinisches Tool.
Dieses Modell führt zum Abbau onkogener Zielproteine in Tumoren, die bisher therapeutisch nicht adressierbar sind. Es dient damit zur Identifizierung und Evaluation möglicher Zielstrukturen für eine PROTAC-basierte Therapie.
SOPs für die Nutzung dieses innovativen präklinischen Target-Validierungssystem wird allen BZKF-Standorten zur Verfügung gestellt.
Organspezifische Organoidunit
- Zusätzlich zur Schaffung einer Datenbank soll auch die Sammlung
und Etablierung häufiger Organoid-Tumorentitäten forciert werden.
- Ethikvoten, Datenschutz- und Governance-Konzepte werden zusammen mit der Datenschutzjuristin des BZKF bearbeitet.
- Sammlung von Sequenzierungsdaten von tumorspezifischen Treibermutationen.
- Bereitstellung patientenrelevanter Daten durch Zusammenarbeit mit den lokalen Tumordokumentationszentren.
Präklinische Tierversuchsunit
Durch Harmonisierung von Textbausteinen soll der Zeitrahmen zur Beantragung von Tierversuchsvorhaben besser kalkulierbar werden.
Dazu soll etabliert werden:
- ein Informationskanal zwischen den Standorten zur Schaffung einer klaren und einheitlichen Beschreibung der Durchführung von Eingriffen am Tier in Form von SOPs.
- die Hinterlegung von genehmigten Anlagen zu Tierversuchsvorhaben wie Score Sheets.
- Optimierung des Informationsaustauschs zwischen den Forschungseinrichtungen (u.a.
Wissenschaftler, Tierschutzbeauftragten) und regulierenden Behörden.
- Etablierung einer Proof-of-Concept-Plattform für eine gemeinsame Organoid-Datenbank und eine Datenbank für onkologisch relevante präklinische Tiermodelle
- Ziel der Organoid-Datenbank: dem Forscher Material und Informationen zu Organoiden verschiedener Tumorentitäten für seine präklinische Forschung zur Verfügung zu stellen
- Ziel der Datenbank für präklinische Tiermodelle: dem Forscher detaillierte Informationen zu den standort-spezifischen Tiermodellen zur Verfügung zu stellen sowie ein Informationstool zur Unterstützung bei der Erstellung von Tierversuchsanträgen bereitzustellen
- Das Auxin-Mausmodell als präklinisches Target Validierungssystem für die PROTAC- Entwicklung dem gesamten Verbund zur Verfügung zu stellen.
Prof. Dr. Armin Wiegering, Universitätsklinikum Würzburg
