Young Scientist Fellowships

Dr. med. Johanna S. Enke, Universitätsklinikum Augsburg, „INSIGHT Melanoma: Korrelation der Immunantwort und des Therapieansprechens bei Melanompatienten, die eine Immuntherapie erhalten, mittels PET/CT-Bildgebung, peripherem Immunstatus und zirkulierenden Tumorbestandteilen“

Schwarzer Hautkrebs ist immer noch eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. In den letzten Jahren wurden neue Therapien (sog. Immuntherapien (ICI)) entwickelt, die das eigene Immunsystem zur Bekämpfung der Krebserkrankung einbeziehen. Durch ICI konnte die Prognose von Patientinnen und Patienten mit schwarzem Hautkrebs deutlich verbessert werden. Jedoch werden unter dieser neuartigen Therapie auch eine Reihe von Nebenwirkungen beobachtet, die die Lebensqualität der Betroffenen stark einschränken und in besonders schweren Fällen sogar zum Abbruch einer eigentlich wirksamen Therapie führen können. Diese Nebenwirkungen können auch in der Bildgebung (mittels Positronen-Emissions-Tomographie/Computer Tomographie; PET/CT) dargestellt werden. Bisher ist jedoch nicht bekannt, welche Zusammenhänge zwischen der Tumorerkrankung, dem Immunsystem, dem Therapieansprechen und der Bildgebung bestehen und ob anhand der Bildgebung Nebenwirkungen oder das Therapieansprechen frühzeitig vorhergesagt werden können. In dieser Studie soll die PET/CT-Bildgebung von Patientinnen und Patienten mit schwarzem Hautkrebs mit dem Immunsystem und seinen
Veränderungen und zirkulierenden Tumorbestandteilen (zirkulierende Tumor-DNA, zirkulierende Tumorzellen) longitudinal über einzelne Blutentnahmen korreliert werden. Hierfür werden die Studienteilnehmenden im Rahmen der regulären Tumorbildgebung regelmäßige Blutproben vor/nach Beginn der Therapie abgeben. Außerdem sollen mögliche (bildgebende) Biomarker identifiziert werden, die zur Vorhersage von Nebenwirkungen oder einer fortschreitenden Tumorerkrankung herangezogen werden können. Ziel dieser Studie ist es, Korrelationen zwischen dem Immunsystem, der Erkrankung und der molekularen Bildgebung bei Patienten mit ICI besser zu identifizieren und so letztendlich zu einer zukünftigen personalisierten Medizin beizutragen.

Dr. Dr. med. Christian Matek, Universitätsklinikum Erlangen, „Integration histomorphologischer und räumlich aufgelöstermolekularer Daten mit Hilfe von histologischenBasismodellen der künstlichen Intelligenz“

Im Bereich der histopathologischen Routinediagnostik spielt die Analyse HE-gefärbter Schnittpräparate als seit langem etablierter Standard nach wie vor eine führende Rolle. In den letzten Jahren hat sich durch die Weiterentwicklung von Methoden des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz eine weitere quantitative Analysemethodik etabliert. Diese erlaubt es, digitale Schnittpräparate mit Hilfe von Bildanalysemethoden detailliert quantitativ zu beschreiben und darauf aufbauend Algorithmen zu entwickeln, die Pathologen bei der Auswertung histologischer Präparate durch die Übernahme von Klassifikations- und Segmentiertungsaufgaben unterstützen. Ebenso konnten in den letzten Jahren Algorithmen entwickelt werden, die eine Vorhersage therapierelevanter molekularer Eigenschaften des Tumorgewebes am HE-Schnitt mit hoher Genauigkeit ermöglichen. Die Algorithmen besitzen das Potential, schneller und flexibler als die molekularbiologische Bestimmung dieser Parameter zu sein. In den letzten Monaten wurden Algorithmen zur Beschreibung histopathologischer Schnittpräparate entwickelt, die auf dem sogenannten Transformer-Ansatz bestehen, der auch in großen Sprachmodellen (LLMs) verwendet wird, und die als “Basismodelle” oder “Foundation Models” eine sehr detaillierte Beschreibung histopathologischer Bilddaten erlauben.
Parallel zu Fortschritten im Bereich der KI-basierten Bildanalyse sind in den vergangenen Jahren Verfahren zur experimentellen Bestimmung der räumlichen Variabilität von biologischen Prozessen in Gewebe entstanden. Sie erlauben die Untersuchung von Genexpression und -regulation nicht nur im Durchschnitt einer ganzen Gewebeprobe, sondern auf ortsaufgelöste Art und Weise, was einen direkten Vergleich zu der räumlichen Darstellung von Geweben auf histopathologischen Schnitten erlaubt. Besonders weit entwickelt sind Methoden
der räumlich aufgelösten Transkriptomik, die das genetische Expressionsprofil eines Gewebes in räumlich aufgelöster Art und Weise abbilden. Ziel dieses Projekts ist es, das Potential beider Methoden zu kombinieren und mit Hilfe der integrierten Analyse histopathologischer Bilddaten und räumlich aufgelösten molekularen Profilen zu ermöglichen, um damit eine möglichst detaillierte Beschreibung der Heterogenität Primär sollten Präparate aus dem urothelialen Harnblasenkarzinom untersucht werden.

Dr. med. Philipp Keyl, LMU München, „Entwicklung erklärbarer KI-Methoden für die Unterstützung von Diagnostik und Therapie in der personalisierten Krebsmedizin“

Die Entwicklung personalisierter Therapiestrategien auf der Grundlage des individuellen Patientenrisikos ist nach wie vor eine große Herausforderung in der onkologischen Behandlung. Fortschritte in der Datenanalyse und im maschinellen Lernen ermöglichen Vorhersagen von Nebenwirkungen und Therapieergebnissen, die die Patientenbehandlung unterstützen könnten. Obwohl erste Studien vielversprechende Ergebnisse solcher Ansätze zeigen konnten, werden die umfangreichen Routinedaten bisher nicht strukturiert für die klinische Entscheidungsfindung genutzt.
Ziel dieses Projektes ist es, einen umfangreichen klinisch-pathologischen Datensatz aufzubauen und für eine KI-gestützte Auswertung zu nutzen, um die Grundlage für datengestützte Entscheidungsfindungen in der Krebsbehandlung zu legen. In Zusammenarbeit mit dem Datenintegrationszentrum der LMU begannen wir bereits, Daten von über 150 identifizierten klinischen Parametern für über 40.000 onkologische Patientinnen und Patienten zusammenzuführen. Durch die Integration mit histopathologischen Daten und die Etablierung eines modernen Arbeitsablaufs von der Datenvorbereitung bis zur Vorhersage mittels erklärbarer künstlicher Intelligenz soll dieses Pilotprojekt die Basis für translationale Projekte innerhalb des BZKF-Netzwerks mit dem Ziel zukünftiger klinischer Studien bilden.

Dr. med. Dipl. Biochem. univ. Florian Lüke, Universitätsklinikum Regensburg, „BasiqCompass Trial MTB: Prospektive Untersuchung der Therapiefitness für Patientinnen und Patienten im Molekularen Tumorboard “

Patientinnen und Patienten, die sich für personalisierte Krebstherapien vorstellen, sind meist in weit fortgeschrittener Therapiesituation und haben eine begrenzte Lebenserwartung. Die präzise Einschätzung der Therapiefähigkeit für diesen Personenkreis ist besonders wichtig, da sogenannte „Off-Label-Therapien“ oft langwierig beantragt werden müssen, gravierende Nebenwirkungen haben können und meist kostspielig sind. Derzeit werden sogenannte Performance Indices wie der Karnofsky Performance Index und der ECOG Performance Status genutzt, um den Gesundheitszustand der Patientinnen und Patienten einzuschätzen. Diese Tests sind jedoch oft ungenau und basieren auf subjektiven Einschätzungen. Um Übertherapien und Nebenwirkungen zu vermeiden, möchten wir objektive Messungen einführen. Unsere interdisziplinäre
Tagesklinik am Universitätsklinikum Regensburg hat bereits gezeigt, dass Tests wie Handgreifkraftmessungen,
bioelektrische Impedanzanalysen und einfache Bewegungstests schnell und effektiv in den Alltag integrierbar sind. Zudem nehmen wir soziale und psychologische Aspekte mit einem kurzen Fragebogen in den Blick. Laborwerte und CT-Bildanalysen liefern zusätzliche Informationen. Mit dieser hier beantragten Proof-of-Concept-Studie wollen wir diese verschiedenen Tests an 50 hoch vulnerablen Patientinnen und Patienten aus dem Molekularen Tumorboard
kombinieren und prospektiv untersuchen. Unser Ziel ist es, einen neuen, umfassenden Bewertungsmaßstab zu entwickeln, der die Eignung für weitere Therapien besser vorhersagen kann. Dies soll Ärztinnen und Ärzten in Zukunft helfen, gemeinsam mit den Patientinnen und Patienten die individuell richtige Behandlungsstrategie festzulegen.

Dr. med. Carmen Mota Reyes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, „Biomarker-Screening für schwere neurale Invasion beim Pankreaskarzinom zur präzisen Tumorstadienbestimmung und Risikoeinschätzung bei anatomisch resektablen Patienten“

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) bleibt eine bedeutende Herausforderung in der Onkologie, gekennzeichnet durch aggressive lokale Invasion und eine ungünstige Prognose. Das aktuelle anatomische Staging-Paradigma, besonders die Definition des borderline resektablen PDAC (BR-PDAC), berücksichtigt häufig nicht wichtige biologische Marker wie die perineurale Invasion (PNI), die bei PDAC weit verbreitet ist und auf ein aggressives Tumorverhalten hinweist. Trotz ihrer prognostischen Relevanz fehlt es an standardisierten quantitativen Methoden zur Erfassung der PNI und an präoperativen Biomarkern, was ihre Integration in die klinische Entscheidungsfindung einschränkt.
Dieses Projekt zielt darauf ab, diese Defizite zu beheben, indem es zuverlässige Serum-Biomarker identifiziert und validiert, die mit schwerer PNI bei PDAC assoziiert sind. Unter Einsatz modernster bioinformatischer Tools werden multimodale Datensätze aus der molekularen Phänotypisierung von PDAC-Gewebeproben und dem hochdurchsatzproteomischen Screening zirkulierender Serummarker integriert. Ziel ist die Entwicklung einer robusten Serum-Biomarker-Signatur, die es ermöglicht, Patienten zu identifizieren, bei denen nach primärer Resektion eine ungünstige Prognose zu erwarten ist.
Durch die Anpassung der Definition von BR-PDAC zur Berücksichtigung schwerer PNI zielt diese Studie darauf ab, die Auswahl von Patienten für neoadjuvante Therapien präziser zu gestalten, um unnötige Operationen zu reduzieren und die Behandlungsergebnisse zu optimieren. Die klinische Nützlichkeit der Biomarker-Signatur wird in einer multizentrischen Kohorte überprüft, um eine robuste Validierung über diverse Patientenpopulationen hinweg sicherzustellen.

Dr. med. Barbara Altieri, Universitätsklinikum Würzburg, „RNA-Splicing und SF3B1-Hemmung zur Modulation des Zellzyklus beim Nebennierenrindenkarzinom“

Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist ein seltener und hochmaligner Tumor mit sehr ungünstiger Prognose. Die Therapie des Nebennierenkarzinoms ist – besonders in fortgeschrittenen Stadien –eine Herausforderung. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Veränderung des Spleißing-Prozesses bei Krebs häufig vorkommt und zur Tumorinvasion und -progression, sowie zur therapeutischen Resistenz beitragen könnte. die Hemmung dieses Prozesses stellt eine vielversprechende Methode in der Tumortherapie dar. Die Substanz Pladienolid B hemmt
SF3B1, eine Schlüsselkomponente des Spleißosoms, und induziert dadurch einen Zellzyklusarrest in Tumorzellen und entfaltet dadurch seine antitumorale Wirkung in verschiedenen Krebsarten. Trotz umfassender genomischer Studien wurde die Rolle des Spleißosoms und von SF3B1 in Nebennierentumoren bisher nicht untersucht. Ziel dieser Studie ist die Splicing-Veränderungen und die Expression von SF3B1 bei ACC zu erforschen um dessen Potenzial als therapeutische Zielstruktur zu ermitteln.

Dr. med. Johanna Waidhauser, Universitätsklinikum Augsburg, „Immunphänotypisierung zirkulierender Tumorzellen bei Patienten mit fortgeschrittener solider Tumorerkrankung in Korrelation mit der Gewebeexpression von Checkpointmarkern“

Die Untersuchung von zirkulierenden Tumorzellen bei Krebspatienten mit soliden Tumoren hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sowohl im Hinblick auf die Prognoseabschätzung als auch zur Therapiesteuerung gibt es Ansätze diese Methode in die klinische Routine zu überführen. Hierfür stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, von denen eine als aktueller Goldstandard angesehen wird (CellSearch Technologie), andere jedoch Vorteile im Hinblick auf eine breitere Verfügbarkeit, größere Ausbeute an Zellen sowie die Bestimmung zusätzlicher Merkmale der zirkulierenden Tumorzellen (Durchflusszytometrie) bieten. Letztere findet bislang noch keine breite Anwendung, ist auf Grund der genannten Vorteile jedoch vielversprechend. Im Rahmen der vorgestellten Studie soll die Durchflusszytometrie zur Messung zirkulierender Tumorzellen am UK Augsburg weiter etabliert und um die Messung ergänzender funktioneller Marker auf den Tumorzellen, die u.a. Hinweise auf ein mögliches Ansprechen auf eine Immuntherapie (Checkpointmarker) geben können, erweitert werden. Dies soll im Abgleich mit der aktuellen Goldstandard-Methode CellSearch erfolgen. Ergänzend sollen in einem zweiten Schritt die so detektierten zirkulierenden Tumorzellen mit den Tumorzellen im Gewebe verglichen werden um mögliche Unterschiede insbesondere beim Expressionslevel von Checkpointmarkern aufzudecken. Dies könnte von großer Relevanz für die zukünftige Steuerung von Immuntherapien sein. Zum aktuellen Zeitpunkt wird diese ausschließlich durch die Analyse der gewebeständigen Tumorzellen indiziert, von denen jedoch bekannt ist, dass die Vorhersagekraft eines Therapieansprechens limitiert ist.

Dr. rer. nat. Anna-Jasmina Donaubauer, Universitätsklinikum Erlangen, „Die prospektive ImmoGlandula Beobachtungsstudie – Bestimmung prognostischer und prädiktiver immunologischer Biomarker für Speicheldrüsenkarzinome“

Tumoren der Speicheldrüsen sind eine seltene Tumorentität und zudem sehr heterogen hinsichtlich ihrer Histologie, Dignität und Prognose. Deshalb sind auch die -therapeutischen Optionen für diese Tumoren limitiert. Durch die Anwendung von Immuntherapien (IT) könnte aber besonders für Patienten mit höhergradigen Tumoren der Behandlungserfolg verbessert werden. Um in Zukunft IT bei Speicheldrüsentumoren als Therapieoption zu integrieren und um Therapieentscheidungen auf Basis der Tumor (immun-)Biologie zu erleichtern, sind prädiktive und prognostische immunologische Biomarker unerlässlich. Deshalb ist es unser Ziel im Rahmen der prospektiven ImmoGlandula Studie (NCT06047236) den Immunstatus von Speicheldrüsentumor-Patienten zu analysieren. Dabei bestimmen wir den peripheren Immunstatus über die Durchflusszytometrie-basierte Immunphänotypisierung aus dem Blut, sowie über einen Multiplex ELISA aus dem Serum. Außerdem bestimmen wir den lokalen Immunstatus über Immunhistochemie aus dem entfernten Tumorgewebe. Die Daten des peripheren und lokalen Immunstatus werden in Relation zu den klinischen Daten der Patienten gesetzt, um über eine Algorithmus-basierte Datenanalyse charakteristische Immunmatrices für Speicheldrüsentumoren zu definieren. Diese Matrices können in Zukunft die Beurteilung und Charakterisierung von Speicheldrüsentumoren erleichtern und helfen Patienten mit einer günstigen Immunsignatur zu identifizieren, welche von einer IT profitieren könnten.

PD Dr. med. Lena Unterrainer, LMU Klinikum München, „Die Dosimetrie bei der PSMA-Radioligandentherapie –ein Baustein für die personalisierte Medizin im metastasierten Prostatakarzinom“

Das Prostata-spezifische-Membranantigen (PSMA) ist ein Molekül, das auf der Oberfläche von Prostatakarzinom-Zellen überexprimiert wird, wobei die Expression von PSMA mit der Aggressivität des Prostatakarzinoms korreliert. Im Rahmen des theranostischen Prinzips im Prostatakarzinom (Theranostik: Kombination von Bildgebung und Therapie unter der Verwendung der gleichen Zielstruktur) können sowohl diagnostische (= PSMA-gerichtete Positronenemissionstomographie (PET)) als auch therapeutische Strahler (= PSMA-gerichtete Radioligandentherapie(RLT)) an dieses Oberflächenmolekül gebunden werden. Die PSMA-gerichtete Radionuklidtherapie hat die Therapie im metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom spätestens seit ihrer Zulassung durch die EMA und die FDA revolutioniert. Während bei der externen Strahlentherapie die patienten-spezifische Bestimmung und Applikation der Strahlendosis einen wesentlichen Baustein für den Erfolg einer Strahlenbehandlung und den Strahlenschutz des Patienten während der Therapie darstellt, wird bei der PSMA RLT bisher überwiegend ein eher pharmakologischer Therapieansatz unter Verwendung fixer Aktivitätsmengen pro Therapiesitzung verfolgt, die in der Regel nicht an die individuelle Situation des Patienten angepasst wer-den. Die Dosimetrie hat zum Ziel die aufgrund von Wechselwirkungen mit ionisierender Strahlung im Gewebe abgegebene Energiemenge pro Gewebemasse (Einheit der absorbierten Dosisist Gray (Gy); 1 Gy = 1 Joule (J)/1 kg) zu bestimmen. Grundsätzlich soll die Dosis im Zielgewebemaximiert und im gesunden Gewebe minimiert werden, um eine optimale Effektivität bei gleich-zeitig möglichst niedrigem Nebenwirkungsrisiko der Strahlenanwendung zu erreichen. In diesem Projekt sollen daher Dosiswirkungsbeziehungen für die PSMA RLT beim metastasierten Prostatakarzinom untersucht und etabliert werden. Hierzu soll eine Bild-basierte patientenspezifische Dosimetrie in Tumoren und Risikoorganen durchgeführt und die absorbierten Dosen mit klinischen Parametern korreliert werden. Perspektivisches Ziel dieser Arbeit ist die Anwendung der Dosimetrie im Rahmen einer patienten-individualisierten PSMA RLT.

Dr. med. Adrian Gottschlich, LMU Klinikum München, „Untersuchung der Off-Target-Erkennung von B-Zellen als Verstärker der chimären Antigen-Rezeptor-T-Zell-Antwort bei akuter myeloischer Leukämie“

Im Vergleich zu klassischen Chemotherapeutika, welche auf viele unterschiedliche Zelltypen wirken, können Immun- und neuartige Zelltherapeutika gezielt Krebszellen erkennen und abtöten. Dadurch lassen sich nicht nur starke anti-tumoröse Wirkungen erzielen, sondern auch Therapie-assoziierte Nebenwirkungen reduzieren. Besonders bei Blutkrebsarten, welche sich aus gesunden Immunzellen entwickeln (z.B. aus „Antikörper-produzierenden B-Zellen“), haben neuartige Zelltherapien zu einer grundlegenden Veränderung der Behandlungsstrategien geführt. Besonders so genannte chimären Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen haben in klinischen Studien herausragende Wirksamkeiten bei stark vorbehandelten Krebspatienten zeigen können. Dieses Therapiekonzept zielt darauf ab, gesunde Immunzellen der Leukämiepatienten zu entnehmen und diese so zu verändern, dass Sie gezielt die Krebszellen erkennen und abtöten können. Trotz der beeindruckenden Erfolge bei bestimmten Leukämieformen, ist die Wirksamkeit dieser CAR T-Zellen bisher auf nur wenige Blutkrebsarten beschränkt. Bei vielen anderen Leukämieformen (z.B. der so genannten akuten myeloischen Leukämie, AML), existieren bisher noch keine wirksamen Zelltherapeutika. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen neuartige Therapieoptionen für diese bisher mit Immuntherapeutika nicht ausreichend therapierbaren Leukämieformen entwickelt werden und insbesondere die Rolle anderer gesunder Immunzellen auf die Wirksamkeit von CAR T-Zellen untersucht werden.

Dr. med. Dennis Christoph Harrer, Universitätsklinikum Regensburg, „Steigerung der CAR-T-Zell-Funktionalität durch die gezielte Freisetzung von löslichem SLAMF6“

Die Mehrzahl der mit Chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen behandelten Patienten kann nicht geheilt werden. Lösliches SLAMF6 konnte bei tumorspezifischen CD8-T-Zellen den aktivierungsbedingten Zelltod reduzieren, die Funktionalität erhöhen und die Langlebigkeit verlängern. In einem früheren Datensatz haben wir die Erzeugung von CAR-T-Zellen optimiert, die ein vordefiniertes Molekül ausschütten. In dem aktuellen Projekt wollen wir auf dieser Plattform aufbauen, um CEA-spezifische CAR-T-Zellen zu generieren, die lösliches SLAMF6 als kostimulatorisches Molekül freisetzen, um so die Funktionalität von CAR-T-Zellen noch weiter zu steigern. Für die Testung dieser Hypothese soll zunächst der Einfluss von löslichem SLAMF6 auf die grundlegende Funktionalität von CAR-T-Zellen untersucht werden. Als nächstes wird in einem in-vitro- „Stresstest“-System, das auf wiederholter Stimulation mit Pankreaskarzinomzellen basiert, getestet, ob CAR-T-Zellen durch die Freisetzung von löslichem SLAMF6 eine bessere Funktionalität aufweisen als herkömmliche CAR-T-Zellkonstrukte. Zusätzlich werden wir phänotypische Veränderungen aufzeichnen, die durch die SLAMF6-Freisetzung während der Restimulationsrunden hervorgerufen werden. Abschließend soll das Konzept der Steigerung der Funktionalität von CAR-T-Zellen durch die Freisetzung von löslichem SLAMF6 mit einem zweiten CART- Zellkonstrukt, das gegen das Melanom Antigen CSPG4 gerichtet ist, validiert werden. CAR-T Zellen mit synthetischer Freisetzung von löslichem SLAMF6 könnten eine bisher unerforschte Strategie darstellen, um die Potenz der CAR-T-Zelltherapie entscheidend zu steigern.

PD Dr. med. Kai Borm, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, „Die Rolle generativer Künstlicher Intelligenz für das Shared Decision Making (SDM) in der Onkologie“

Aus Studien geht hervor, dass sich onkologische Patienten eine aktivere Beteiligung an ihren Behandlungsentscheidungenwünschen. Für die gemeinsame Entscheidungsfindung (Shared Decision Making, SDM) sind fundierte Patientenentscheidungshilfen (PEH), welche die zugrundeliegenden Datenlage erläutern und Vor- und Nachteile aufführen, eine unerlässliche Säule. Da die Erstellung von PEH sehr aufwendig ist, werden Sie Untersuchungen zufolge nur weniger als 1/3der Patienten zur Verfügung gestellt. Daher informieren sich viele Patienten im Internet, wo eine überwältigende Fülle an Informationen zu finden sind, die jedoch oft nicht die notwendigen Qualitätsanforderungen und Struktur aufweisen und sich nicht als PEH eigenen. Die zunehmende Verfügbarkeit und Entwicklung von generativer Künstlicher Intelligenz in Form von Chatbots haben als Informationsquelle für Patienten großes Potenzial. Relevante Fakten können aus einer Vielzahl von Quellen extrahiert werden und Patienten in Form von leicht verständlichen Antworten präsentiert werden. Bisher ist jedoch der Einsatz von generativer KI als PEH im Rahmen von SDM nicht hinreichend untersucht. Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Akzeptanz und Qualität der Generativen KI bei der Bereitstellungmedizinischer Informationen für Patienten zu untersuchen. Ein Schwerpunkt der Studie liegt darauf zu untersuchen, auf welche Weise KI im Rahmen von SDM am effektivsten eingesetzt werden kann und inwieweit eine Einbindung des Arztes bei der Verifikation der Informationen der künstlichen Intelligenz Qualitätsgründen notwendig ist. Somit soll das aktuelle Projekt wissenschaftliche Grundlagen für den Einsatz von KI bei SDM schaffen und langfristig dazu betragen die Kluft zwischen hoher Nachfragenach SDM und PEH und dem mangelnden Angebot zu überwinden.

Dr. med. Valerie Glutsch, Universitätsklinikum Würzburg, „HER2/neu als therapeutisches Target im mukosalen Melanom“

Schwarzer Hautkrebs (Melanom) kann sich nicht nur an der freien sichtbaren Haut, sondern auch im Bereich der Schleimhäute manifestieren. Schleimhautmelanome werden aufgrund ihrer anatomischen Lage häufig erst in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien diagnostiziert. Im Gegensatz zum Melanom der freien Haut zeigen die zugelassenen Systemtherapien (z.B. Immuntherapien) bisher keine überzeugende Wirksamkeit. Zudem werden Schleimhautmelanome häufig explizit von klinischen Studien ausgeschlossen, wodurch dieser Patientengruppe der Zugang zu innovativen Therapieansätzen meist verwehrt bleibt. Somit besteht ein dringlicher Bedarf, neuartige therapeutische Ansätze für diese PatientInnen zu erforschen. Es gibt Hinweise, dass das aus dem Brustkrebs bekannte Protein HER2/neu auch auf Krebszellen des Schleimhautmelanoms vorhanden ist. Eine zielgerichtete Therapie gegen HER2/neu könnte somit auch bei Patientinnen und Patienten mit Schleimhautmelanom eine effektive Therapieoption darstellen. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts möchte ich HER2/neu als therapeutische Zielstruktur im Schleimhautmelanom näher untersuchen, um langfristig dem dringlichen Bedarf an wirksamen Systemtherapien in dieser Entität zu begegnen.

Dr. med. Xiang Zhou, Universitätsklinikum Würzburg, „Optimierung der Effektivität bispezifischer Antikörper zur Bekämpfung des multiplen Myeloms mit extramedullärer Beteiligung: Untersuchung der Rolle der Proteasom-Aktivität in T-Zellen”

Proteasominhibitoren (PI) haben zu einem großen Fortschritt der Therapie des Multiplen Myeloms (MM). In letzter Zeit wurde bispezifische Antikörper (bsAb) entwickelt um MM zu beseitigen (mittels dem eigenen Immunsystem der Patienten). Die neuartige bsAb-Therapie kann eine kurzfristige Erkrankungskontrolle erreichen. Aber die meisten Patientenerleiden Rückfälle im weiteren Verlauf. Aus diesem Grund wäre die Kombination “bsAb + bereits zugelassenen Anti-MM Medikamenten” eine Strategie, um die Effektivität der bsAb zu verstärken und um eine langfristige Erkrankungskontrolle zu erzielen. In der aktuellen Studie wird die Korrelation zwischen T-Zell-Immunphänotyp (analysiert mittels mass cytometry by time-of-flight) und Proteasomsubeinheitaktivität in T-Zellen (quantitativ analysiert mittels SDS-PAGE und Densitometrie). Dann wird MM-Zelllinie behandelt mit A) nur bsAb, B) nur PI und C) bsAb + PI, um den Einfluss von PI (Bortezomib oder Carfilzomib) auf Effektivität der bsAb-Therapie (Teclistamab and Talquetamab) zu untersuchen.

PD Dr. med. Friederike Liesche-Starnecker, Universitätsklinikum Augsburg, “ESCAPE – Entwicklung eines standardisierten, computer-gestützten Index zur Erfassung von morphologischer Heterogenität in Glioblastomen”

Viele bösartige Tumoren sind durch eine ausgeprägte Heterogenität, sprich Unterschiedlichkeit, gekennzeichnet. Diese Verschiedenheit kann sich feingeweblich – oder auch histologisch genannt – durch unterschiedliche Tumormorphologien ausdrücken. Man kann zudem Verschiedenheiten in den molekularen Tumoreigenschaften, d.h. beispielsweise in der Expression von Genen, nachweisen. Auch innerhalb ein und desselben Tumors – „intratumoral“ – lassen sich mitunter große Unterschiede beobachten. Man geht davon aus, dass solche Tumorheterogenität eine große Rolle bei Unwirksamkeit von Therapien und Auftreten von Rezidiven spielt und ein insgesamt kürzeres Patient:innenüberleben nach sich ziehen könnte. Auch wenn wir Tumorheterogenität alltäglich in unserer (neuro)pathologischen Routinediagnostik sehen, existieren bislang keine fest definierten Methoden, mit denen man das Ausmaß an Heterogenität objektiv erfassen und quantifizieren kann. Von daher entwickelt die Arbeitsgruppe Neuropathologie des Universitätsklinikums Augsburg in dem BZKF-geförderten Projekt „ESCAPE“ Scores, mit denen Heterogenität auf verschiedenen Ebenen erfasst und als Zahl ausgedrückt werden kann. Als Anwendungsbeispiel haben wir hierfür den bösartigsten Hirntumor des Erwachsenenalters, das Glioblastom, gewählt, denn dieser Tumortyp ist für eine besonders stark ausgeprägte Heterogenität bekannt. Für eine umfassenden Charakterisierung des Gewebes betrachten wir u.a. die Form der Tumorzellen, die Ausprägung von Gefäßneubildungen, sowie Ausbildungsmuster von mehreren Eiweißen und weitere molekulare Informationen in verschiedenen Arealen innerhalb des Tumors. Über die Integration weiterer Daten des Tumors, wie beispielsweise Daten der Kernspintomografie, soll ein noch umfassendere und multimodale Beschreibung des Tumors erfolgen. Um die Einschätzung der Heterogenität zukünftig automatisiert erfolgen zu lassen, beschäftigt sich ein weiteres Teilprojekt mit der Entwicklung computer-assistierter Methoden zur Heterogenitätsbestimmung. Im Rahmen des BZKF-geforderten Projekts sollen insbesondere die Rahmenbedingungen für die zukünftige Entwicklung solcher Ansätze aufgebaut werden. Dies schließt den Aufbau der Infrastruktur zur standardmäßigen Digitalisierung der histologischen Präparate von Glioblastomen mitsamt der Vor-Prozessierung der Bilddaten ein, genauso wie die Entwicklung eines Machine Learning Algorithmus zur Unterscheidung von Tumor und Normalgewebe im Gewebeschnitt. Wenn dieses Framework zur Verfügung steht, können in Folgeprojekten Algorithmen zur Heterogenitätserfassung entwickelt und optimiert werden. Bestenfalls sollte das Framework und aber möglicherweise auch die Modelle zur Heterogenitätsbestimmung so robust sein, dass sie auch auf andere Tumortypen angewendet werden können, sodass die Methoden noch breitere Anwendung finden können. Daneben bietet die Arbeit an digitalen Präparaten eine hervorragende Gelegenheit für eine Standort-übergreifende Durchführung.

Dr. med. Markus Eckstein, Universitätsklinikum Erlangen, “Robuste räumliche Hochdurchsatzcharakterisierung (multi-Omics) des immunologischen Mikromilieus am „Use Case“ metastasierter Urothelkarzinome unter Immuncheckpointinhibitortherapie”

Robuste räumliche Hochdurchsatzcharakterisierung (multi-Omics) des immunologischen Mikromilieus am „Use Case“ metastasierter Urothelkarzinome unter Immuncheckpointinhibitortherapie.

Im Jahr 2020 wurden “spatial multi-Omics” Techniken, welche eine räumliche Kartographierung von bösartigen Tumoren in hoher Auflösung erlauben, zur Methode des Jahres gekürt. Im Gegensatz zu älteren Techniken, die entweder nur die gesamte Zellpopulation oder einzelne Zellen ohne räumlichen Bezug analysieren können, ermöglichen diese neuen Verfahren eine detaillierte Betrachtung einzelner Zellen und deren Wechselwirkungen innerhalb ihres räumlichen Kontexts.

Dies ist besonders nützlich für das Verständnis komplexer Wechselwirkungen von Krebszellen, Immunzellen und umgebenden Zellen in einem Tumor. Durch die Verwendung dieser neuen Methoden können wir ein besseres Verständnis für die Resistenzen bestimmter Krebsarten gegenüber Immuntherapien erlangen, die wir bisher nicht vollständig verstanden haben. Dies ist insbesondere relevant für Patienten mit metastasierendem Harnblasenkrebs.

Obwohl die Einführung von Immuntherapien einige Fortschritte in der Behandlung dieser Patienten erzielt hat, bleibt der Erfolg noch begrenzt und die Vorhersage des Therapieerfolgs durch Biomarker wie PD-L1 ist nicht präzise. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass die räumliche Zusammensetzung des Tumormilieus ein wichtiger Indikator für den Therapieerfolg solcher Immuntherapien sein könnte.

In unserem aktuellen Forschungsvorhaben nutzen wir diese neuartigen spatial multi-Omics Technologien, um ein besseres Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Krebszellen, Immunzellen und umgebenden Zellen und ihrer Rolle in der Therapieresistenz zu gewinnen. Zum jetzigen Zeitpunkt haben wir bereits begonnen zahlreiche Tumoren räumlich zu Kartographieren und befinden uns gerade dabei besser zu verstehen, wie diese räumlichen Karten die Therapieresistenz gegenüber Immuntherapien in Zukunft besser steuern können.

PD Dr. rer. nat. Hanna Hübner, Universitätsklinikum Erlangen, “Einfluss aktueller und neuer zielgerichteter anti-HER2 Kombinationstherapien auf die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Phagozytose im Brustkrebs (Kurztitel: HER2response)“

Einige der heutigen Brustkrebstherapien sind stark abhängig von der aktiven Beteiligung des körpereigenen Immunsystems. Besonders zielgerichtete Antikörpertherapien sind hierbei von Bedeutung, da sie Prozesse wie die antikörperabhängige zellvermittelte Toxizität (ADCC) oder die Phagozytose (ADCP) initiieren. Diese wichtigen Abläufe werden von den Immunzellen im Körper gesteuert und spielen eine entscheidende Rolle für den Erfolg der Therapie.

Diese Mechanismen sind vor allem im Rahmen der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs bekannt. In jüngerer Zeit hat sich jedoch das Therapiepanorama für Brustkrebs erheblich verändert. Eine neue Unterform, der sogenannte HER2-low Brustkrebs, wurde definiert. Bei dieser Variante zeigen spezielle, auf HER2 ausgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate vielversprechende Ergebnisse als Therapieansätze.

Im Projekt HER2Response werden verschiedene solcher Therapieansätze hinsichtlich ihrer Wirkung auf ADCC und ADCP verglichen, wobei auch die Bedeutung des körpereigenen Immunsystems für die Vernichtung der Brustkrebszellen untersucht wird. Dabei wird bewertet, wie effektiv solche Behandlungen bei Patientinnen mit HER2-positivem oder HER2-low Brustkrebs sind, und welche molekularen Veränderungen in diesem Kontext eine Rolle spielen. Ein Hauptziel dieses Projekts ist es, spezielle Tests zu entwickeln und anzuwenden, die vor dem Beginn der Behandlung die Fähigkeit der körpereigenen Immunzellen zur Auslösung einer Immunreaktion gegen den Tumor unter verschiedenen Therapieoptionen messen können. Dadurch soll eine Vorhersage für den Erfolg der Therapie ermöglicht werden.

Durch das Projekt HER2Response wird ein besseres Verständnis der immunmodulatorischen Charakteristika der Therapieansätze angestrebt und das Potenzial solcher Biomarker-Assays für zukünftige Studien evaluiert. Das Endziel ist eine verbesserte Behandlung von Brustkrebs und die Identifikation möglicher Biomarker, die als Indikatoren für den Erfolg der Therapie dienen könnten. Durch die Erkenntnisse, die aus diesem Projekt gewonnen werden, soll die Behandlung von Brustkrebs zukünftig individueller und effektiver gestaltet werden, um die Lebensqualität und das Überleben der betroffenen Patientinnen zu verbessern.

Des Weiteren wird im Rahmen von HER2Response die Schaffung einer soliden Grundlage für zukünftige Studien, um innovative Therapieansätze zu entwickeln und zu validieren, die das körpereigene Immunsystem gezielt nutzen, um den Kampf gegen Brustkrebs zu unterstützen. Die enge Zusammenarbeit des HER2Response-Teams mit verschiedenen Forschungseinrichtungen und dem BZKF-Netzwerk ermöglicht den standortübergreifenden Austausch von Ergebnissen und Methoden. Dadurch wird die Bedeutung der Forschung für die breite Öffentlichkeit deutlich gemacht, und die Grundlage für weiterführende Kooperationen mit anderen Standorten und Tumorentitäten geschaffen. Die Kombination aus innovativen Therapieansätzen und einer individualisierten Untersuchung des körpereigenen Immunsystems eröffnet vielversprechende Perspektiven für eine effektivere und zielgerichtete Bekämpfung von Brustkrebs.

Dr. med. Najib Ben Khaled, LMU Klinikum München, “Mapping drug synergy landscapes through CRISPR screens in cholangiocarcinoma”

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine seltene, aggressive Form des Leberkrebs. Medikamentöse Behandlungen sind Standard für Patienten mit inoperablem CCA, bieten jedoch nur eine geringe Chance auf ein langfristiges Überleben. Zur Verbesserung dieser eingeschränkten Ergebnisse, erforschen wir in diesem Projekt neuartige Kombinationstherapien unter Verwendung hochdimensionaler CRISPR/Cas Experimente als Surrogat für die Prüfung von Wirkstoffkombinationen. Auf der Grundlage dieser neuen Technologie haben wir mehr als 200.000 Medikamentenkombinationen untersucht und vielversprechende, neue Behandlungen entdeckt. Die meisten dieser Kandidaten wurden in Zelllinien validiert und werden nun in von Patienten abgeleiteten 3D-Organoiden und Xenotransplantationsmodellen getestet.

Dr. Dr. med. Sebastian Johannes Schober, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, “Onkolytische Viro-Immuntherapie in Kombination mit CAR-T-Zellen zur Behandlung von pädiatrischen Sarkomen – Etablierung einer präklinischen Rationale”

CAR-T-Zelltherapien stellen neuartige gentherapeutische Verfahren dar, die eine gezielte Erkennung und Vernichtung von Tumorzellen durch Immunzellen mittels eines chimärer Antigenrezeptors (CAR) ermöglichen. Bei der Behandlung von Leukämien sind solche CAR-T-Zelltherapien teilweise schon klinische Praxis. Aber bei der Behandlung von soliden Tumoren, wie den Sarkomen des Kindes- und jungen Erwachsenenalters, zeigen diese Zelltherapeutika bisher noch nicht den gewünschten klinischen Effekt.

Mögliche Erklärungen hierfür sind: eine T-Zell-feindliche Mikro-Umgebung im Tumor, physikalische Barrieren und andere zelluläre und lösliche immunsuppressive Faktoren in der Zirkulation. 

Um diese Limitationen zu überwinden, erweitern wir das Therapiekonzept um ein etabliertes onkolytisches Adenovirus (XVir-N-31). Letzterem werden genau die Eigenschaften zugeschrieben, welche benötigt werden, um erfolgreiche T-Zelltherapien in soliden Tumoren zu ermöglichen. Neben der direkten, Tumor-auflösenden Eigenschaft des Virus aktiviert es sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem: Virusbefallene Tumorzellen werden besser gefressen und Tumor- und Viruskomponenten werden den Zellen des erworbenen Immunsystems so präsentiert, dass neue spezifische Immunantworten generiert werden und bereits vorbestehende besser aufrechterhalten werden können.

Dieses Forschungsprojekt hat zum Ziel, zwei bereits etablierte immuntherapeutische Konzepte bestmöglich zu kombinieren und Daten zu generieren, die die Initiierung einer zeitnahen klinischen Phase-I/-II-Testung ermöglichen. Hierfür wird das onkolytische Adenovirus XVir-N-31 zusammen mit drei etablierten CAR-Konstrukten getestet. Entsprechende CAR-Konstrukte, die essenzielle Tumormerkmale auf Sarkomzellen erkennen (B7H3, HER2, EphA2), werden mittels der Genschere CRISPR/Cas9 so in das Genom der T-Zellen eingebracht, dass diese möglichst physiologisch aktiviert werden (unter dem TRAC-Lokus) und ihre Wirkung bestmöglich entfalten.

Das vielversprechendste Kombinations-Paar wird dann in einem geeigneten Mausmodell getestet und die Anzahl an benötigten Applikationen von Virus und CAR-T-Zellen ermittelt. Weiterhin werden Wirk-und eventuelle Resistenzmechanismen untersucht.

Gewonnene Erkenntnisse sollen ein erster Ausgangspunkt sein für: (1) frühe klinische Testung und (2) Weiterentwicklungen von zusätzlichen Kombinationen mit zielgerichteter Molekulartherapie (z.B. CDK4/6-Inhibition) zur Steigerung des therapeutischen Effektes (weitere Antragstellungen geplant).

Dr. med. Konstantin Drexler, Universitätsklinikum Regensburg, “Der Einfluss der topischen Applikation von Diclofenac auf den Tumormetabolismus von Hauttumoren” zu verstehen und hierdurch die Entwicklung neuer Therapiestrategien vorantreiben.

Hauttumore stellen mit Abstand die häufigsten Tumoren des Menschen dar. Allerdings gehen, gerade die nicht melanozytären Hauttumore, der weiße Hautkrebs, nach einer kompletten Exzision mit einer sehr guten Prognose einher. Die Behandlung von Hauttumoren, vor allem im fortgeschrittenen Stadium, hat sich in den letzten Jahren grundlegend verändert. Die hier zumeist eingesetzten, modernen Immuntherapien stärken die körpereigene Abwehr im Kampf gegen die Krebserkrankung. Interessanterweise können Tumorzellen durch einen veränderten Stoffwechsel den Angriff des Immunsystems abwehren. Ziel dieses Projektes ist es zunächst besser zu verstehen, wie sich der Stoffwechsel und die Aktivität der Immunzellen in gesunder Haut zu Hauttumoren unterscheidet. Daher wird Gewebe kurz nach der Operation untersucht und nicht nur die verschiedenen Tumoren der Haut untereinander, sondern auch diese mit gesunder Haut verglichen und genauer analysiert. Hier zeigen sich in den ersten Untersuchungen bereits deutliche Unterschiede. In einem weiteren Schritt ist dann geplant Therapiestrategien zu evaluieren, die den Stoffwechsel von Krebszellen beeinflussen und hierdurch ein Abschalten des Immunsystems durch die Krebszelle verhindern. Hierzu werden wir Hauttumore mit dem Schmerzmittel Diclofenac behandeln, das über unterschiedliche Mechanismen Einfluss auf Stoffwechselvorgänge der Zellen nimmt. Bereits in Vorarbeiten aus unserer Klinik konnten direkte Effekte durch die Behandlung von Hauttumoren mittels Diclofenac in aktinischen Keratosen, Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms der Haut, auf den Metabolismus der Tumorzellen sowie Unterschiede in der Zellpopulation des Immunsystems gezeigt werden. Diclofenac ist insofern als Medikament besonders geeignet, da es als Creme bereits zur Behandlung der aktinischen Elastosen zugelassen ist und vielfach hierfür eingesetzt wird. Neben der Behandlung von Primärtumoren ist im Verlauf auch die Behandlung von Metastasen der Haut, welche vor allem bei Patientinnen und Patienten mit malignen Melanomen auftreten, mit Diclofenac geplant. Insgesamt wird das Projekt dazu beitragen die Beziehung zwischen Tumorzellmetabolismus und Immunabwehr besser

Dr. med. Kerstin Michalski, Universitätsklinikum Würzburg, “Das prostataspezifische Membranantigen als bildgebender molekularer Marker – Prospektive Evaluation theranostischer Ansätze beim Hepatozellulären Karzinom“

Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) ist ein Zellbestandteil, der vermehrt auf Prostatakarzinomzellen gefunden wird, allerdings auch auf weiteren gutartigen und bösartigen Zellen anderer Organe nachzuweisen ist. Die Nutzung von PSMA als Zielstruktur zur Diagnostik und Therapie (sogenannte Theranostik) ist in der Nuklearmedizin bereits etabliert. Die Überlegenheit der PSMA-gerichteten Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie (PET)/Computertomographie (CT) gegenüber konventioneller Diagnostik (CT und Knochenszintigraphie) konnte bei Erstdiagnose eines Hochrisiko-Prostatakarzinoms bereits gezeigt werden. Durch Austausch des Radionuklids, ist eine spezifische Bindung an PSMA auch zu therapeutischen Zwecken möglich. Die PSMA-Radioligandentherapie ist dabei eine bereits etablierte, palliative Therapieoption beim metastasierten Prostatakarzinom.

Auch auf Zellen des hepatozellulären Karzinoms (HCC) kann in der Mehrzahl der Fälle PSMA nachgewiesen werden. In ersten kleineren Studien konnte dies auch mittels PSMA-PET/CT bestätigt werden. Die PSMA-PET wies dabei eine höhere diagnostische Genauigkeit als die CT auf. Zudem konnten zwei Patienten einer PSMA-Radioligandentherapie zugeführt werden.

Das Ziel dieser klinischen Studie ist es den Nutzen der PSMA-PET/CT beim HCC systematisch zu erforschen und herauszufinden ob diese Bildgebung eine potentielle Grundlage für eine PSMA-Radioligandentherapie darstellt. Damit soll perspektivisch die Diagnostik und Therapie des HCC verbessert werden, um somit eine Senkung der Sterblichkeit durch ein HCC zu erreichen. Dabei wird die für das Prostatakarzinom etablierte, molekulare Bildgebung genutzt und auf das HCC übertragen.

In dieser Studie werden Patient*innen eingeschlossen die erstmalig die Diagnose eines HCC erhalten haben. Bei Studieneinschluss erhalten die Patientinnen und Patienten eine PSMA-PET/CT. Die Ergebnisse der Bilder werden dann mit der aktuellen Standardbildgebung verglichen. Dabei wird untersucht ob in der PSMA-PET/CT mehr oder weniger Tumorherde erkannt werden können. Des Weiteren wird überprüft ob die Patientinnen und Patientenpotentiell einer PSMA-Radioligandentherapie zugeführt werden könnten, falls keine anderen Therapieoptionen vorliegen. Die Behandlung der Patient*innen erfolgt dann nach Beschluss einer interdisziplinären Tumorkonferenz nach aktueller Leitlinie.

Dr. med. Vera Nickl, Universitätsklinikum Würzburg, “Charakterisierung synergistischer Therapieeffekte von CAR-T-Zellen und Checkpointinhibitoren in ex vivo und in vivo Modellen des Glioblastoms“

Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten Hirntumore bei Erwachsenen, sie genehmigt schweren neurologischen Ausfällen einher und führen schließlich zum Tod. Die aktuelle Therapie besteht aus der operativen Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Behandlung aus Bestrahlung und Chemotherapie. Aufgrund der schlechten Prognose sind neuartige Therapieansätze dringend erforderlich, um das Auftreten von neurologischen Symptomen zu verzögern und das Überleben der Patienten zu verlängern. Sogenannte CAR T-Zellen stellen einen innovativen therapeutischen Ansatz dar, bei der Glioblastome mit Hilfe des körpereigenen Immunsystems bekämpft werden. Um CAR T-Zellen herzustellen, werden den Patienten Blutzellen entnommen und im Labor so verändert, dass sie bestimmte Oberflächenmarker auf Tumorzellen erkennen und die Tumorzellen hierauf gezielt angreifen und abtöten. Bei Erkrankungen des blutbildenden Systems konnten CAR T-Zellen schon beeindruckende Behandlungserfolge erzielen, bisher ist dieser Durchbruch beim Glioblastom jedoch noch nicht gelungen. Ein wesentlicher Grund hierfür ist, dass sich im Glioblastom viele Immunzellen finden, die mit dem Tumor interagieren, dessen Wachstum fördern und hierdurch die Wirkung der CAR T-Zellen abschwächen. Die Gesamtheit dieser Zellen bezeichnet man als Tumormicroenvironment. Das Ziel dieser Forschungsarbeit ist, das komplexe Zusammenspiel von Glioblastomzellen, Immunzellen und den therapeutischen CAR T-Zellen zu charakterisieren und daraus zu lernen, wie die Wirkung von CAR T-Zellen im Glioblastom verbessert werden kann.

Leider können diese Wechselwirkungen durch Experimente mit einzelnen Zelllinien nicht wiedergegeben werden. Daher haben wir ein neuartiges Modell aus Glioblastomtumorzellen und Immunzellenentwickelt, bei dem die Tumorzellen direkt von Patienten gespendet werden und in der Petrischale zu Mikrotumoren heranwachsen. An diesem Modell werden wir eine neue Kombinationstherapie aus CAR T-Zellen und sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren testen. Immuncheckpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die das Immunsystem bei der Krebsbekämpfung unterstützen, indem sie die T-Zell-Funktion und somit auch die Wirkung von CAR T-Zellen stärken. Dies ermöglicht es den T-Zellen, viel effektiver gegen Krebszellen vorzugehen. Unser Forschungsvorhaben wird zeigen, wie die Immunzellen in der Umgebung des Tumors die Wirksamkeit von CAR T-Zellen beeinflussen und wie eine zusätzliche Anwendung von Checkpointinhibitoren den Behandlungseffekt im Glioblastom verstärken kann. Gerade durch die Verwendung von patienteneigenen Mikrotumoren werden die tatsächlichen Tumorbedingungen wesentlich besser nachgestellt als in bisherigen Zellkulturversuchen. Die Arbeit soll in Zusammenarbeit mit verschiedenen Standorten des BZKF durchgeführt werden, um das Potenzial der zellulären Immuntherapie in der Behandlung von Glioblastomen weiterzuentwickeln.